خصصت مكتبة الحرم المكي الشريف في الرئاسة العامة لشؤون المسجد الحرام والمسجد النبوي، مركزا للعناية بمجموعة من المقتنيات النادرة والثمينة من المخطوطات التي تعد نواة لحفظ ونقل العلوم، والمعارف المختلفة، وذلك باسم مركز المخطوطات، إيمانا من المكتبة بأهمية ما تضمه من مخطوطات ثمينة ونادرة. ويضم المركز آلاف المخطوطات الأصلية والمصورة، وهي المخطوطات الأصلية "7849 مخطوطة"، والمخطوطات غير العربية "372 مخطوطة"، ولغات المخطوطات غير العربية، وهي "الأوردية والتركية والفارسية"، والمخطوطات المصورة أكثر من "2756 مخطوطة"، وفهارس المخطوطات "554 مجلدا"، والمخطوطات الرقمية "31476 مخطوطة رقمية". ويمتاز المركز بضم عدد من النوادر والنفائس، ومنها أقدم مخطوطة، مخطوطة "فوائد البزاز"، و"الغيلانيات في أجزاء الحديث" لمؤلفه محمد بن عبدالله بن إبراهيم الشافعي المتوفى 354هـ، وتاريخ نسخه 494هـ، والنسخة الوحيدة في العالم من "مسند الموطأ" لمؤلفه عبدالرحمن بن عبدالله بن محمد الغافقي المتوفى 381هـ، وتاريخ نسخه 693هـ، والنسخة الوحيدة الكاملة في العالم من "مجمع البحرين في زوائد المعجبين" لمؤلفه نجم علي بن أبي بكر بن سليمان الهيثمي المتوفى 807هـ وتاريخ نسخه 857هـ، ونسخة نادرة من "الفروسية والمناصب الحربية" لمؤلفه نجم الدين حسن الرماح المتوفى 780هـ، وتاريخ نسخه في القرن الثامن الهجري. من جهة أخرى قامت مكتبة الحرم المكي الشريف بتحقيق عديد من المخطوطات، ومن أبرزها، مسند الموطأ، وشرح ابن عقيل، ونزهة النظر، والعمل جار على تحقيق غيرها من العناوين.